使用独立分量分析提取乳腺癌蛋白质数据中的途径级签名*

  • 刘文克刘
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    纽约纽约纽约医学院系统遗传学研究所10016

    纽约纽约纽约医学院生物化学与分子药理系10016
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  • 塞缪尔H. Payne.
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  • SISI MA.
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  • DavidFenyö.
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  • 作者脚注
    *我们希望通过CPPTAC奖U24CA210972和来自Leidos Biomedical Research,Inc的合同和13xs068的合同承认资金。
    本文包含补充数据和表格。
      多OMICS表征的最新进展需要跨不同数据类型的知识集成,超出单个生物标志物发现。在这项研究中,我们将独立的组分分析(ICA)应用于人乳腺癌蛋白质组织数据以检索机械信息。我们表明,作为无监督的特征提取方法,ICA能够构建具有关于转录组和蛋白质组水平的已知生物相关性的签名。此外,蛋白质组和转录组特征可以通过与患者临床特征的各自相关性相关联,提供表型相关的生物过程的综合描述。我们的结果表明,ICA对蛋白质组织数据的应用可能导致途径级知识发现。这种方法对其他数据和癌症类型的潜在延伸可能有助于泛癌癌症集成的多OMICS信息。

      图形概要

      乳腺癌是女性中最常见的癌症,虽然有针对性的疗法在过去十年中有助于显着降低乳腺癌死亡率,但进一步的改进将需要全面了解疾病的分子机制(
      • Narod S.A.
      • IQBAL J.
      • 米勒A.B.
      为什么乳腺癌死亡率下降?
      ,
      • 梅德斯D.
      • alves c.
      • AFONSO N.
      • Cardoso F.
      • passos-coelho J.L.
      • Costa L.
      • andrade s.
      • Batel-Marques F.
      Her2针对性疗法对转移乳突乳腺癌患者的整体存活的益处 - 系统审查。
      )。最近,临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(CPTAC)的基于深度质谱的基因组乳腺癌样品的蛋白质组学特征
      使用的缩写是:CPTAC,临床蛋白质组学肿瘤分析联盟; ICA,独立分量分析; PCA,主成分分析; LC-MS / MS,液相色谱串联质谱; FDR,虚假发现率; TCGA,癌症基因组图集; BRCA,乳房侵入性癌; ov,卵巢浆液性膀胱癌。
      1使用的缩写是:CPTAC,临床蛋白质组学肿瘤分析联盟; ICA,独立分量分析; PCA,主成分分析; LC-MS / MS,液相色谱串联质谱; FDR,虚假发现率; TCGA,癌症基因组图集; BRCA,乳房侵入性癌; ov,卵巢浆液性膀胱癌。
      已经标记了突出组合方法的初始步骤,其中对基因组水平的复发突变和拷贝数变异,对同一组患者样品测量了转录组水平和蛋白质水平和蛋白质水平的功能表现的表达谱,并检查在同一框架中(
      • Mertins P.
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      蛋白质组织将体细胞突变与乳腺癌中的信号传导连接。
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      人类高级浆液癌的综合蛋白质表征。
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      • 陈X.
      • Ransohoff D.f.
      • Hoofnagle A.N.
      • Liebler D.C.
      • 桑德斯M.E.
      • 施Z.
      • Slebos R.J.C.
      • Tabb D.L.
      • 张B.
      • Zimmerman L.J.
      • 王Y.
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      • Reid Townsend R.
      人结肠癌和直肠癌的蛋白质表征。
      )。高质量多OMICS数据的集合立即导致在关键途径中发现了一致的基因扩增和蛋白质磷酸化(
      • Mertins P.
      • MANI D.R.
      • Ruggles K.v.
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      • Cao S.
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      • Gatza M.L.
      • Wilkerson M.
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      • Yellapantula V.
      • 黄克。
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      • McLellan M.D.
      • 闫诗
      • 戴维斯S.R.
      • Townsend R.R.
      • 冰鞋S.J.
      • 王J.
      • 张B.
      • kinsinger c.r.
      • Mesri M.
      • Rodriguez H.
      • 丁L.
      • Paulovich A.G.
      • Fenyöd。
      • 埃利斯M.J.
      • carr s.a.
      • nci cptac.
      蛋白质组织将体细胞突变与乳腺癌中的信号传导连接。
      )。与此同时,对分析方法的需求越来越大,可以包含所有数据类型和提取通路水平签名。因为在所有人类患者中,“ - MOSICS”数据集的数量远远超过样本的数量,任何单个数据类型的分析已经易于“维度的诅咒”,并且通过简单地串联的多OMICS数据的集成是一个不太理想的选择。我们以前的工作已经基准测试了多OMICS数据集的预测力,用于将乳腺癌患者分为不同的存活组,并显示出通过数据驱动的融合技术产生的组合的多OMICS数据集不能单独优于蛋白质组学数据(
      • 马。
      • ren J.
      • Fenyöd。
      使用多OMICS数据的乳腺癌预测。
      )。该结果突出显示不同生物水平中包含的信息中可能的冗余,并激励我们探索从高维多OMICS数据中提取协调和互补特征的其他数据融合技术。
      在目前的研究中,我们将独立的组分分析应用于77个乳腺癌样品的蛋白质组学和转录组数据,以提取途径分子鉴定。独立分量分析(ICA)是一种无监督的学习方法,广泛用于信号处理,已应用于具有显着成功的癌症基因组学(
      • Frigyesi A.
      • Veerla S.
      • Lindgren D.
      • HöglundM.
      独立分量分析显示微阵列数据中的新和生物学上有显着的结构。
      ,
      • Engreitz J.M.
      • Daigle B.J.
      • 马歇尔J.J.
      • altman r.b.
      独立分量分析:用于基本人类基因表达模块的挖掘微阵列数据。
      ,
      • 比特琴A.
      • Bernard-Pierrot I.
      • 娄Y.
      • Krucker C.
      • Chapeaublanc E.
      • Rubio-PérezC.
      • lópez-bigas n。
      • Kamoun A.
      • Neuzillet Y.
      • 格斯塔杜普
      • GrieCo L.
      • rebouissou s。
      • deReynièsA.
      • Benhamou S.
      • lebret t.
      • 南格特J.
      • 巴西罗特E.
      • Allory Y.
      • Zinovyev A.
      • Radvanyi F.
      独立的分量分析揭示了膀胱肿瘤转录组的景观,并揭示了对腔和基底亚型的见解。
      )。该方法将分子谱分解成非高斯独立来源或组分的线性组合,每个组分由个体基因的加权贡献组成。因此,ICA通过将每个样品的分子谱表达为几个“meta-基因”或“meta-蛋白”的加权和,以及特定的Meta-基因/蛋白(混合评分)的重量,降低了原始数据的维度样品反映样品中该组分的“活动”。不同于更传统的主要成分分析(PCA)的尺寸减少方法,它试图找到解释数据之间方差的不相关因素,并且当底层组件通常分布时,可以获得更有信息性的表示高维生物信号,通常是超高斯,并且含有比常数分布式样品更近的值(
      • HyvärinenA。
      独立分量分析:最近的进展。
      )。随着CPTAC样品的临床特征,分子鉴定可以由簇的簇构成,所述元基因/蛋白的簇显示出与这些临床特征相关的活性模式。此外,利用特定的临床特征作为“锚”,该方法可以有助于提取不同生物水平的模式,并跨越不同的群组,这可能来自相同的细胞功能(Fig. 1)。从不同数据集中提取的签名基于其内在稳定性和与已知临床特征(参见下面的实验过程)进行过滤并将其分成显示与临床特征类似的相关模式的模块。随后的基因设定富集分析揭示了这些模块对途径的生物学意义,例如HER2信号传导,有丝分裂和组蛋白改性。我们的分析表明,ICA能够盲目地提取加权基因组合形式的信息,这在途径水平上可能是生物学意义的。通过临床特征或其他样本子组化指数的输入,可以进一步集成到多级模型中,提供对乳腺癌的分子机制的见解。
      图缩略图GR1.
      图。1。数据分析工作流程。 独立组分的系数及其相应的混合分数来自两个蛋白质组和转录组数据集,用于多个随机启动的运行。每个独立组件都是途径级表示。将分子签名鉴定为这些组分的簇质心,并且使用临床特征来选择生物学相关的签名,其进一步用途径分析注释。

      实验步骤

       数据集

      通过TCGA和CPTAC项目获得77例乳腺侵袭性癌(BRCA)患者和84例卵巢浆液性膀胱癌(OV)患者的转录组和蛋白质组数据:通过Agilent mRNA表达阵列平台(Santa Clara,Ca)MS,表征转录组。使用ITRAQ 4-Plex LC-MS / MS获得全局蛋白质丰富数据(
      • Mertins P.
      • MANI D.R.
      • Ruggles K.v.
      • Gillette M.A.
      • 克劳瑟K.R.
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      • 王X.
      • 乔J.W.
      • Cao S.
      • Petralia F.
      • Kawaler E.
      • Mundt F.
      • 克鲁格克。
      • 涂Z.
      • 雷J.T.
      • Gatza M.L.
      • Wilkerson M.
      • perou c.m.
      • Yellapantula V.
      • 黄克。
      • 林C.
      • McLellan M.D.
      • 闫诗
      • 戴维斯S.R.
      • Townsend R.R.
      • 冰鞋S.J.
      • 王J.
      • 张B.
      • kinsinger c.r.
      • Mesri M.
      • Rodriguez H.
      • 丁L.
      • Paulovich A.G.
      • Fenyöd。
      • 埃利斯M.J.
      • carr s.a.
      • nci cptac.
      蛋白质组织将体细胞突变与乳腺癌中的信号传导连接。
      ,
      • Koboldt D.C.
      • 富尔顿R.S.
      • McLellan M.D.
      • 施密特H.
      • kalicki-veizer J.
      • McMichael J.f.
      • 富尔顿L.L.
      • dooling d.j.
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      • Mardis e.r.
      • 威尔逊r.k.
      • 盟友A.
      • Balasundaram M.
      • Butterfield Y.S.N.
      • Carlsen R.
      • 卡特C.
      • 楚A.
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      • 春H.-J.E.
      • coope r.j.n.
      • Dhalla N.
      • juin r.
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      • Hirst M.
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      • 李H.I.
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      • 摩尔兰摩尔。
      • Mungall A.J.
      • 宠爱E.
      • Gordon Robertson A.
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      • 曾T.
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      )。对于OV数据,通过采用平均值,预处理程序折叠映射到相同基因的肽。在转录组和蛋白质组基质中包含基因的表达水平和蛋白质丰度。临床和人口统计学特征与每个肿瘤样品有关。

       独立分量分析

      数据呈现在一个 p × n 矩阵 X 用行中的基因和列中的样品。 ICA的目标是分解 p × n 数据矩阵到源矩阵的乘积 S (p × k)和混合矩阵 A (k × n)。这 i源矩阵的TH列表示每个的系数 p 基因 i独立组成部分。每个组分的系数矢量可以被视为 p 随机样本显示特定随机变量的概率分布。任何一对这种变量之间的互信息最小化,因此组件在统计上独立。具有相同组分中的正或负值系数的基因表明它们的水平可以在相同的生物过程中增强或抑制。这 i混合矩阵的行代表了贡献 i源矩阵中的分量到每个的配置文件 n 样品。因此,混合基质的行记录了每种组分(或Meta-Genes / Meta-mateins)的活性 n samples.
      大多数ICA算法的随机性质需要不同的随机发起的运行将产生不同的结果,并且无法保证可以从任何单次运行中正确估计数据的真实结构(
      • HyvärinenA。
      独立分量分析:最近的进展。
      ,
      • HIMBERG J.
      • HyvärinenA。
      • Esposito F.
      通过聚类和可视化验证神经影像时间序列的独立组分。
      )。为了评估ICA结果的统计可靠性,基于从engreitz调整的方法过滤稳定的组分 等等。,从不同运行的k-medoids方法获得的簇组分(
      • Engreitz J.M.
      • Daigle B.J.
      • 马歇尔J.J.
      • altman r.b.
      独立分量分析:用于基本人类基因表达模块的挖掘微阵列数据。
      )。简而言之,ICA跑了 k = n 50次以提取尽可能多的信息。由于可以在不同随机启动的运行期间翻转同一组件的标志,我们遵循engreitz的算法 等等。 并利用所提取的组件通常具有偏斜的分布(正面和负端上的不同尺寸)来对准翻转部件(
      • Engreitz J.M.
      • Daigle B.J.
      • 马歇尔J.J.
      • altman r.b.
      独立分量分析:用于基本人类基因表达模块的挖掘微阵列数据。
      )。对于每个单独的组分,如果较大的尾部在负面上,则将翻转组件以确保所有较大的尾部都是阳性的。所有50×n 然后将组件视为数据点 p 尺寸空间,与Spearman相关性的K-yemoids聚类为不同的相似性测量。对于每个群集,将其成员从中提取的不同运行的数量被记录为群集一致性的度量,以及平均轮廓宽度。通常,与成员出现在50%以上的成员的集群被认为可能包含真正的生物信号(请参阅下面的签名注释部分)。
      所有计算均在R平台上执行。包装“fastica”,它实现迭代Fastica算法(
      • HyvärinenA。
      • OJA E.
      独立分量分析:算法和应用。
      )用于提取具有Logcosh对比度功能的非高斯独立组件。随后将组件分配给使用“群集”包的集群。使用R包“TSNE”,用2D T-SNE可视化群集。确定簇的数量等于在每次ICA下提取的组件数量。当样本的数量小比较与生物数据的特征的数量相比,这方便地检索尽可能多的独立信号源,提取的组件数量等于样本大小。
      包装“PCAMethods”用于计算与独立组件相比的主成分。在排列试验中,对于每个基因,所有样品的蛋白质丰度测量在无需更换而无需换乘。创建了一百个允许的数据集以评估ICA方法的特异性。

       签名诠释

      通过将基因设定的富集分析与质心系数作为预先排名的基因列表(
      • Subramanian A.
      • Tamayo P.
      • Mootha V.k.
      • Mukherjee S.
      • Ebert B.L.
      • Gillette M.A.
      • Paulovich A.
      • Pomeroy S.L.
      • golub t.r.
      • 着陆器E.S.
      • Mesirov J.P.
      基因设定富集分析:一种基于知识的解释基因组表达谱的方法。
      ,
      • Mootha V.k.
      • Lindgren C.M.
      • Eriksson K.-f.
      • Subramanian A.
      • Sihag S.
      • Lehar J.
      • Puigserver P.
      • Carlsson E.
      • ridderstrålem.
      • Laurila E.
      • HOSTIS N.
      • 戴利姆。
      • 帕特森N.
      • Mesirov J.P.
      • golub t.r.
      • Tamayo P.
      • Spiegelman B.
      • 着陆器E.S.
      • Hirschhorn J.N.
      • altshuler d。
      • Gropl.C.
      参与氧化磷酸化的PGC-1α-响应基因在人糖尿病中均有下调。
      )。用Cytoscape 3可视化组分的富集图(
      • Shannon P.
      • Markiel A.
      • ozier O.
      • Baliga N.S.
      • 王J.T.
      • Ramage D.
      • amin n.
      • Schwikowski B.
      • IDEKER T.
      Cytoscape:用于生物分子交互网络的集成模型的软件环境。
      )。每个群集也与临床特征相关联:首先,将22个临床特征被重新编码成序数变量(补充表S1)。其次,构建了普通线性回归模型,用于组件集群中的成员的相应混合分数来预测每个序响应。组分和临床特征之间的重大关联(p 斜率系数的值< 5.9 × 10−7,α= 0.01级的Bonferroni校正是制表的。将具有完全连杆的分层聚类应用于从转录组和蛋白质组数据中提取的独立组分簇的临床关联。

      结果

       从蛋白质组和转录组数据中提取的稳定分子签名

      对于蛋白酶组和转录组数据集,我们鉴定了从多个随机启动的运行获得的独立组分中鉴定了77个Meta蛋白或Meta-基因簇。在这项研究中,我们选择通过考虑到计算时间和数字稳定性的考虑来运行50次的程序,因为进一步增加了运行的数量会导致类似的结果(补充图S3)。通过平均每个簇内的基因系数来发现稳定的Meta-基因和Meta-蛋白簇的中心,可以代表途径级签名。可以通过用T分布式随机邻居嵌入(T-SNE)来检查这些签名的稳定性,通过嵌入(T-SNE),广泛使用的维数减少技术(
      • van der Maaten L.
      • Hinton G.
      使用T-SNE可视化数据。
      )(Fig. 2A, 2C, 补充图。S1)。大部分Meta-基因和Meta-蛋白簇是紧凑的,而其余部分形成了视觉难以区分的混合物,这与观察到所有簇的平均轮廓宽度遵循双峰分布(Fig. 2B, 2D)。可以帮助评估提取的签名的稳定性的另一种度量标准是每个簇的成员源自的不同运行的数量。已经提出,可靠的独立组分应该是高度复发的,因此,从不同运行中提取的聚类将被认为更稳定。实际上,这种度量很大程度上同意剪影宽度,这意味着紧凑的簇最常由所有50种次运行提取的元蛋白或荟萃基因组成。
      图缩略图GR2.
      图2。分量一致性评价。 A, C,从50个随机发起的ICA工作流程中获得的组件的T-SNE表示在CPTAC BRCA回溯数据上。颜色代表使用METOIDS算法周围的分区的群集分配。 B, D,绘制77个簇的平均轮廓宽度针对提取每个群集的成员的不同单独的运行的数量绘制。边缘直方图揭示了指标的分布。单个运行的大值表明群集是复制的,较大的轮廓宽度值表示群集更加一致。这两个度量标准都可用于评估组件群集是否为签名,并且更有可能捕获数据中的真实结构。

       混合评分显示鉴定组分的临床相关性

      除了数值稳定性之外,还可以通过它们与已知特征的乳腺癌的相关性来评估代表从不同ICA运行鉴定的元蛋白或荟萃基因组的组分簇。对于每个ICA分解,混合得分矩阵的行表示所有样本中相应的独立组件的“活动水平”。因此,可以建立元基因的活性模式和可用于TCGA样品的临床特征的关联,这反过来透露签名的功能相关性。我们将22个临床特征归档为序数因子并使用线性回归来评估其与每个签名簇中的Meta-基因或Meta-蛋白的活动评分的相关性。为了选择最重要的关联,将Bonferroni校正应用于控制α= 0.01级的多个比较,使得标称值 p value of 5.9 × 10−7 被设置为显着性阈值(校正α= 0.01 /(77×22))。在每个聚类内,记录了与22个临床特征具有显着线性关系的活性水平的Meta蛋白或荟萃基因的百分比。签名聚类和临床特征之间的大部分显着关联表明,签名可能包含有关临床特征的分子机制的通路级信息。 77个蛋白质组IC簇中的三十三个表现出与10个临床特征的显着关联,而60种转录组群与12种临床特征有关(Fig. 3)。六种蛋白质组学签名和7个转录组签名显示出强烈的临床关联,使得相应的混合评分与所有跑步的50%以上的临床变量显着相关(计数>25)。相反,当应用于100组随机允许的蛋白质组数据的相同程序时,没有组分簇显示出强烈的临床关联,因为给定签名聚类的混合评分与任何测试的临床变量之间的显着线性相关性的计数不大在100个置换设置的所有7700个集群中超过2。
      图缩略图GR3.
      图3。综合IC簇对BRCA蛋白质组和转录组数据的临床关联。 在从BRCA蛋白质组学和转录组数据集中提取的每种簇中相应的混合评分和IC的临床特征之间发现的重要关联百分比。仅显示了非零列和行。
      为了进一步评估ICA方法对CPTAC乳腺癌蛋白质组学数据的充分性和功效,我们将使用ICA获得的结果与主成分分析(PCA),“标准”和更广泛使用的尺寸减少方法(Fig. 4)。使用PCA,BRCA数据可以由77个主组件表示,每个组件是表示77个样本的分数的77元素矢量。在ICA的上下文中,由于该方法的随机性质,通过平均与从50重复运行中获得的77个簇中的每一个的相对应的活动分数对应的活动分数来构建类似的表示。如图所示 Fig. 4,PCA引起包含混合信息的签名,因为具有浓缩在主成分的临床特征的重要关联2.总共6个PCA提取的签名显示出显着的相关性(p <随着一个或多个临床变量,0.001,线性回归),而17 ICA提取的签名与至少一个临床变量有显着相关。这种比较,与ICA被设计用于不同来源的“解混”信号的事实,进一步证明了ICA可以提取有关高维数据底层的生物过程的更具体信息。
      图缩略图GR4.
      图4。BRCA蛋蛋白质组织PCA和ICA应用的比较。 临床特征与PCA和ICA获得的数据的临床特征和尺寸减少表示之间的关联的意义水平揭示了两种方法之间的差异。每个分数和临床特征之间的关联的特点是-log10 p 线性回归斜率系数的值。
      通过检查平均基因系数(簇的质心),可以进一步验证用ICA鉴定的簇的生物学相关性。例如,包含与HER2亚型指数(PR_02相关的22个与HER2亚型指数(PR_02)显着相关的29个成员的BRCA蛋白质组特征簇在ERBB4和ERBB2上大量加权,这是介导的两种酪氨酸受体激酶HER2信号传导,两种蛋白质被分配了两个最大系数(11.13和10.68, 表I.)。与雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)状态相关的另一种签名(PR_29)也表现出PGR(7.73)和ESR1(4.42)蛋白的高平均分数。有趣的是,鉴于亚型亚型亚型亚型亚型亚型亚型蛋白质相关的蛋白质富集,鉴定了一组有丝分裂相关的蛋白质,其显示在腔内的低水平(Fig. 5)。该发现与脓液的低增殖水平一致(
      • 母科衣服A.S.
      • Winer E.P.
      • Goldhirsch A.
      • 格尔伯R.D.
      • g
      • Piccart-gebhart M.
      • ThürlimannB.
      • Senn H.-J.
      • 小组成员
      剪裁疗法 - 改善早期乳腺癌的管理:St Gallen国际专家对早期乳腺癌的主要治疗2015年。
      )。在相同签名中具有大量重量的蛋白质丰富的基因也表现出强大的模块内相关性(补充图S2)。上述蛋白质组织签名和已知的生物过程之间的关联证明,ICA能够以无监督的方式从蛋白质组数据中重新发现临床相关信息。
      表I.选择BRCA蛋白质组签名的平均系数
      pr_02pr_04pr_29
      正系数负系数正系数负系数正系数负系数
      ERBB411.13HBZ.−4.59CKS1B7.53FUCA1−4.49GFRA19.42TNRC18−3.23
      ERBB210.68CKB.−4.06CDK17.21LTF.−4.25PDZK18.46
      GRB710.10pip−3.96PBK.7.06S100A1−4.25PGR.7.73
      MIEN18.87GP2−3.91UBE2C6.75FHIT.−3.93SCUBE26.97
      CASP148.46CKM.−3.56anln.6.29PPDPF.−3.92STC26.48
      FABP78.11TNFSF12−3.31TRIP136.25efcab4b.−3.89CLEC3A5.78
      PNMT6.55MAPT.−3.25TPX26.08筹码−3.67IGFBP55.00
      CLGN.6.39CALB1−3.03尼斯6.07MUC2−3.64MGP.4.95
      AKR1B106.02ECT25.78FABP7−3.61PKIB.4.89
      PPP1R1B.5.93KIF4B5.74SUCLA2−3.59MAPT.4.84
      AKR1B154.91MCM75.66Aldh6a1.−3.53AGR24.74
      ASRGL14.88PRC15.66TNN.−3.38AKR7A34.66
      PRODH.4.71MCM65.51C1QTNF3.−3.37AGR34.51
      HMGCS24.64KIF4A5.42DPP7−3.35CLIC64.46
      MUCL14.64MCM45.42AZGP1−3.34IGFBP24.46
      SDR16C53.96ncapg.5.34Adirf.−3.24ESR14.42
      S100P3.91Zwilch.5.34ANO6−3.09HGD.4.34
      CRISP33.85浣熊15.28MAMDC2−3.02CPB14.34
      CRABP13.72TK15.27NAT14.19
      NCCRP13.70MCM55.25PREX13.98
      AGR23.65KIFC15.22PEG103.92
      KRT723.55MCM35.21SYTL43.82
      STEAP43.53KIF2C5.19GDAP13.51
      CDK123.44UHRF15.18SGK33.31
      ZNF5733.26SMC25.18GOLM13.28
      C19ORF33.3.25UBE2S5.10NOS1AP3.24
      GREM13.25UBE2T5.09IL6ST3.23
      GALNT63.14KIF115.08SEC14L23.21
      A1CF3.10SMC45.05BST23.11
      DHFR.5.03CAP23.10
      MCM25.01SEC14L33.09
      SPC244.99平台3.00
      Fanci.4.90
      TOP2A4.89
      NCAPD24.80
      CDK34.79
      RRM24.77
      ATAD24.77
      MKI674.77
      HMGCS14.74
      IGFBP54.71
      KIF234.71
      CENPF.4.59
      S100P4.54
      Plekhs1.4.31
      FEN14.24
      MT1M4.18
      KPNA24.17
      STMN44.13
      CHAF1A4.12
      TG. 4.03
      PHGDH.4.03
      STMN23.95
      RRM13.93
      LIG13.92
      CLEC3A3.91
      STMN13.88
      DSCC13.82
      NME43.81
      PRIM23.80
      HAT13.71
      纳瓦姆3.63
      GINS23.61
      POLD33.61
      ncapg.23.60
      CHTF183.58
      KNTC13.46
      KRT273.43
      asns3.42
      CHEK23.42
      Kiaa15243.41
      WDHD13.36
      PCNA.3.35
      SIGLEC1.3.31
      MT1X3.28
      MT2A3.26
      FAM111B.3.24
      TACC33.22
      MRFAP13.21
      NCAPD33.20
      DHTKD13.17
      EPCAM.3.15
      DUT.3.14
      CETN33.10
      AIM13.02
      Tonsl.3.01
      图缩略图GR5.
      图5。用细胞周期相关基因富集的BRCA蛋白质组签名与腔亚型相关。 对于每个签名,具有大于3的系数绝对值的基因被确定为重要贡献者。 A,富含蛋白质组签名富含在细胞周期中在多个阶段中发挥调节作用的基因。 B,在77个样本中签名中的重要贡献者的丰富。阳性的基因(>3) and negative (<-3)分别用橙色和蓝行标签标记系数。签名的积极贡献者在脓液中显示出一致的低水平。
      已知标志物基因的大值系数揭示了分子签名的子集的生物学相关性,但可以在途径水平上利用更多的生物信息。每个签名的系数载体是Prera​​nked基因列表,可在愈合的基因组上进行基因设定富集分析(GSEA)并进行术语(
      • Subramanian A.
      • Tamayo P.
      • Mootha V.k.
      • Mukherjee S.
      • Ebert B.L.
      • Gillette M.A.
      • Paulovich A.
      • Pomeroy S.L.
      • golub t.r.
      • 着陆器E.S.
      • Mesirov J.P.
      基因设定富集分析:一种基于知识的解释基因组表达谱的方法。
      )和较小绝对值的系数的基因的集体效应可能有助于富集度量。 GSEA结果表明,临床相关的蛋白质组IC簇检出了由实验操作确定的大量乳腺癌相关基因集,以及特征基本生物过程的基因集( 表二)。例如,蛋白质组签名PR_02和PR_29与HER2和ER状态强烈相关,也表现出相应的基因套的富集(表二)。转录组特征Tx_07与基础亚型,ER和Pr状态相关,显示出LSD1的靶标,H3K4位点的组蛋白脱甲基化酶,其已知乳腺癌预测和ER负实情况(
      • LIM S.
      • Janzer A.
      • Becker A.
      • Zimmer A.
      • Schule R.
      • Buettner R.
      • kirfel J.
      赖氨酸特异性去甲基酶1(LSD1)高于ER阴性乳腺癌和预测侵略性生物的生物标志物。
      ,
      • 长川S.
      • Sedukhina A.S.
      • Nakagawa Y.
      • Maeda I.
      • Kubota M.
      • ohnuma s.
      • Tsugawa K.
      • OHTA T.
      • Roche-molina M.
      • Bernal J.A.
      • narváeza.j.
      • Jeyasekharan A.D.
      • 佐藤K.
      LSD1过表达与基底乳腺癌预后差,以及对PARP抑制的敏感性。
      )。有趣的是,相同的签名群也表现出与H3K27ME3位点的基因阳性富集,表明乳腺癌中高度策划了表观遗传调控。
      表二GO术语和策序基因集富集所选的BRCA签名
      最佳丰富的GO条款顶级丰富的策划套装
      消极的积极的消极的积极的
      临床相关的签名(显着总数>25)
      pr_02go_myosin_ii_complexgo_erbb2_signaling_patpway.Reactome_Respiratory_Electron_Transport.smid_breast_cancer_erbb2_up.
      pr_04go_branched_chain_amino_acid_metabolic_process.go_dna_replicationwoo_liver_cancer_recurrence_dn.dutertre_estradiol_response_24hr_up.
      pr_18go_cilary_tip.go_oxidoRonuctase_actity_acting_on_the_ch_oh_group_of_donors_nad_or_nadp_as_acceptor.smid_breast_cancer_luminal_b_up.Reactome_glucose_metabolism.
      pr_29go_mitochondrial_translation.go_Aghered_Component_of_membrane.Reactome_Lipprotein_metabolism.doane_breast_cancer_esr1_up.
      pr_48go_actin_myosin_filament_sliding.go_cellular_monavalent_inorganic_cation_homeostasis. reactome_respiratory_electron_transport_atp_synthesis_by_chemiosmotic_coupling_and_heat_production_by_uncoupling_proteins_smid_breast_cancer_basal_up.
      pr_49go_microbody_lumen.go_ribosome_biogenesissmid_breast_cancer_basal_dn.cairo_hepatoblastoma_classes_up.
      tx_07go_cytosolic_large_ribosomal_subunit.go_embryonic_hindlimb_morphogenesiswang_lsd1_targets_dn.mikkelsen_npc_hcp_with_h3k27me3.
      tx_19go_necroptic_process.go_oligodendrocyte_differentiation.Kohoutek_ccnt1_targets.nikolsky_breast_cancer_17q11_q21_amplicon.
      tx_21go_response_to_ph..go_steroid_binding.smid_breast_cancer_basal_up.doane_breast_cancer_esr1_up.
      tx_31go_vasodilation.go_mhc_protein_complex.biocarta_no1_patpware.ichiba_graft_versus_host_disease_d7_dn.
      tx_34go_voltage_gated_calcium_channel_complexgo_muscle_cell_migration.VANTVEER_BREAST_CANCER_MOTASTASIS_UP.lin_silences_by_tumor_microenvironment.
      tx_40go_regulation_of_encine_process.go_epidermis_development.nikolsky_breast_cancer_12q13_q21_amplicon.turashvili_breast_ductal_carcinoma_vs_ductal_normal_dn.
      tx_46go_negative_regulation_of_calcium_ion_transport.go_chromosome_acegregation.sotiriou_breast_cancer_grade_1_vs_3_dn.dutertre_estradiol_response_24hr_up.
      tx_63go_calcium_dependent_cell_cell_adhesion_via_plasma_membrane_cell_adhesion_molecules.go_cilium_organization.nikolsky_breast_cancer_16q24_amplicon.creighton_encocrine_therapy_resistance_2
      tx_64go_inner_ear_receptor_cell_development.go_positive_regulation_of_interleukin_2_production.pid_wnt_signaling_pathway.tsunoda_cisplatin_resistance_dn.
      tx_72go_propterin_lipid_complexgo_neuroepithelial_cell_differentialfarmer_breast_cancer_cluster_3.massarweh_tamoxifen_resistance_dn.
      一致的签名(集群剪影>0.9)
      pr_33go_nuclear_transcribed_mrna_catabolic_process_nonsense_mediativeed_decay.go_iron_ion_binding.reactome_srp_dependent_cotranslationational_protein_targeting_to_membrane.jaatinen_hematopoietic_stem_cell_dn.
      pr_45go_translational_termination.go_lymphocyte_activation.charafe_breast_cancer_luminal_vs_mesenchymal_up.wallace_prostate_cancer_race_up.
      pr_15go_voltage_gated_ion_channel_activity.go_blood_microparticleReactome_Perk_Regozed_Gene_Expression.hsiao_liver_specific_genes.
      pr_25go_dna_packaging_complex.go_contractile_fiberAbramson_interact_with_aire.reactome_muscle_contration.
      pr_61go_tube_formation.go_lipid_particlenikolsky_breast_cancer_17q11_q21_amplicon.nakayama_soft_tissue_tumors_pca2_dn.
      pr_08go_snrna_metabolic_process.go_nuclear_outer_membraneb_endoplasmic_reticulum_membrane_network.kegg_rna_degradationmili_pseudopodia_haptotaxis_dn.
      pr_54go_fatty_acid_binding.go_defense_response_to_virus.reactome_processing_of_cappe_intron_containing_pre_mrna.takeda_targets_of_nup98_hoxa9_fusion_3d_up.
      pr_63go_golgi_vesicle_transport.go_transferase_actity_transferring_allyl_or_aryl_other_than_methyl_groups.lee_liver_cancer_ciprofibrate_up.kegg_drug_metabolism_cytochrome_p450
      pr_04go_branched_chain_amino_acid_metabolic_process.go_dna_replicationwoo_liver_cancer_recurrence_dn.dutertre_estradiol_response_24hr_up.
      pr_31go_phospholipid_biosynthetic_process.go_dna_packaging.kegg_drug_metabolism_other_zenymes.wamunyokoli_ovarian_cancer_grades_1_2_dn.
      pr_39go_organellar_large_ribosomal_subunit.go_nuclear_transcribed_mrna_catabolic_process_nonsense_mediativeed_decay.zhang_response_to_ikk_inhibitor_and_tnf_up.反弹_peptide_chain_elongation
      tx_46go_negative_regulation_of_calcium_ion_transport.go_chromosome_acegregation.sotiriou_breast_cancer_grade_1_vs_3_dn.dutertre_estradiol_response_24hr_up.
      tx_48go_bicarbonate_transport.go_proteinaceous_extracellular_matrix.mootha_human_mitodb_6_2002anastassiou_cancer_mesenchymal_transition_signature.
      tx_43go_nuclotide_phosphorylationgo_adaptive_immune_response.smid_breast_cancer_luminal_b_up.smid_breast_cancer_normal_like_up.
      tx_28go_translational_initiation.go_sodium_channel_actity.hsiao_houseKeeping_genes.ginestier_breast_cancer_20q13_amplification_dn.
      tx_52go_cytosolic_ribosome.go_defense_response_to_virus.反弹_peptide_chain_elongationhecker_ifnb1_targets.
      tx_49go_ribosomal_subunit.go_helicase_actity.反弹_peptide_chain_elongationgabriely_mir21_targets.
      tx_30go_regulation_of_mesenchymal_cell_propiferation.go_inflammatory_response.sengupta_nasopharyneal_carcinoma_with_lmp1_dn.mclachlan_dental_caries_up.
      tx_63go_calcium_dependent_cell_cell_adhesion_via_plasma_membrane_cell_adhesion_molecules.go_cilium_organization.nikolsky_breast_cancer_16q24_amplicon.creighton_encocrine_therapy_resistance_2
      tx_23go_positive_regulation_of_mesenchymal_cell_propiferation.go_lipid_particleMueller_methylated_in_glioblastoma.nakayama_soft_tissue_tumors_pca2_dn.
      虽然最临床相关的集群(总数的总数>25)含有高度复发的蛋白质组和转录组特征,这些簇不是非常均匀的(补充表S2)。另一方面,在具有大于0.9的平均剪影宽度的20个最一致的簇中,在蛋白酶组和转录组的每次运行中复发,只有3种签名(PR_04,TX_46,TX_63)显示出直接的临床相关性。 PR_04和TX_46簇中的荟萃蛋白和META-基因均显着与腔内亚型指数显着相关,并显示富集雌激素反应的基因富集( 表二)。标志性TX_63与基底亚型和ER状态相关,其系数在16 Q24基因座(p < 0.001, FDR <0.001),乳腺癌危险因素,以及参与内分泌治疗反应的基因的阳性富集(p < 0.001, FDR <0.001)。临床相关性和群集一致性之间的巨大分歧表明,ICA可以作为知识发现的有希望的方法,因为没有显示临床相关性的稳定簇可能为乳腺癌的分子机制提供新的见解。

       临床特征引导蛋白质组学和转录组成分的整合途径分析

      混合分数与临床特征之间的相关性提供了有价值的机会,可以找到从不同数据类型的独立提取的组件之间的链接。例如,在BRCA蛋白质组和转录组分析中,存在高度一致的签名(PR_04和TX_46),使得在所有50个随机启动的运行中,两种簇中的荟萃蛋白和Meta-基因在所有50个随机启动的运行中进行复发,并且相应的混合得分显示出与脓液亚型指数的显着相关性(图2。, 图3。)。为了将蛋白质组学和转录组信息与临床相关性的指导集成,我们将分层聚类算法应用于最临床相关的荟萃蛋白和Meta-基因簇的临床关联计数的载体。因此可以基于其功能适应症的相似性来分组蛋白质组和转录组签名,因为不同签名的基因系数之间的直接相关性的指标受高维度引入的噪声(补充图S4)。综合网络可视化富含蛋白酶组和转录组签名的GO术语允许我们检查不同的生物水平的互补功能模块。例如,PR_04和TX_46簇可以表征来自蛋白质和RNA观点的腔亚型特异性过程(Fig. 6B)。尽管大多数基因集网络由蛋白质组和转录组之间常见的节点和边缘组成,但可以针对数据模式鉴定特异性网络,TX_46显示在DNA复制相关网络中的特异性富集,并且PR_04在多糖代谢中显示出特异性富集(Fig. 6C)。
      图缩略图GR6.
      图6。BRCA蛋白质组和转录组特征的整合分析。 仅显示了临床相关的IC集群(重要组织总数>0). A,所有签名的临床关联的分层聚类。 B,GSEA浓缩地图PR_04和TX_46的集群中心的组合网络 A. C.,静电鉴于转录组特异性(顶部)和突出的蛋白质组特定子网 B。节点代表疗化基因集根据显着性水平着色(1-p 价值)和富集的方向(正为红色和负载为蓝色)。显示的基因集通过a过滤 p 值截止0.005和FDR截止值为0.1。节点的填充和概要分别具有富集蛋白质组学签名和转录组签名的富集,并且节点的尺寸表示基因组中的基因数。紫色和青色边缘的厚度表示转录组和蛋白质组学节点之间的共享基因的数量,具有显着富集。
      为了进一步验证ICA工作流程,我们将该方法应用于卵巢癌CPTAC COHORT的蛋白质组学数据(
      • 张H.
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      人类高级浆液癌的综合蛋白质表征。
      )。数据中发现的签名显示与先前报告的基于转录组的亚型(补充图S5C)(
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      • 德拉皮尔·
      • Mesirov J.P.
      • Getz G.
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      • Meyerson M.
      • 癌症基因组阿特拉斯研究网络
      预后的高级浆液癌癌基因特征。
      )。此外,ICA提取的蛋白质组签名与衍生加权相关网络分析的蛋白质模块之间存在强烈的相关性(补充图S5D)(
      • 张H.
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      • Hiltke T.
      • Mesri M.
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      • Rodriguez H.
      • Shaw K.m.
      • Stein S.E.
      • Fenyo D.
      • 刘涛。
      • McDermott J.E.
      • Payne S.H.
      • 罗德兰K.D.
      • 史密斯r.d.
      • Rudnick P.
      • 斯奈德米
      • 赵玉。
      • 陈X.
      • Ransohoff D.f.
      • Hoofnagle A.N.
      • Liebler D.C.
      • 桑德斯M.E.
      • 施Z.
      • Slebos R.J.C.
      • Tabb D.L.
      • 张B.
      • Zimmerman L.J.
      • 王Y.
      • 戴维斯S.R.
      • 丁L.
      • ellis m.j.c.
      • Townsend R.R.
      人类高级浆液癌的综合蛋白质表征。
      ,
      • Langfelder P.
      • Horvath S.
      WGCNA:用于加权关联网络分析的R包。
      )。为了进一步突出ICA工作流作为一种整合方法的潜力,我们通过检查从乳腺癌和卵巢癌数据集获得的ICA提取的签名之间的相关性来探讨泛癌蛋白质组学特征。在77乳腺癌蛋白质组签名之间(图2。, 图3。)和84个卵巢癌蛋白质组签名(补充图S5),确定了四对高度相关的签名(Spearman相关性大于0.2)(补充图S6)。值得注意的是,共享签名对包括BRCA_IC_004 / OV_IC_051,其先前被注释以与腔A亚型相关,并显示有裂缝病相关基因的富集(Fig. 5)。共享签名对BRCA_IC_014 / OV_IC_004,其与卵巢癌的间充质亚型相关联(补充图S6),显示出在细胞外基质相关基因中一致的富集。我们的结果展示了ICA工作流程可以一致地从多OMICS数据集中提取生物相关信息。

      讨论

      我们使用独立的分量分析来获得乳腺癌机制的洞察,并在临床签名中发展蛋白质/基因模块。从数据盲目地从数据中盲目提取Meta蛋白和元基因,并且基于Meta-基因/蛋白簇的一致性或其活性分数与已知临床特征之间的关联进一步选择签名。基因集注释显示,几种选定的签名包含生物相关信息。作为HER2途径强激活的蛋白质组签名(PR_02)作为HER2相关的元蛋白质簇回收。在转录组水平上,在16 Q24风险基因座(TX_63)中富集基因的Meta-基因形成了稳定的签名,显示与ER状态和基底亚型的相关性。发现蛋白质组和转录组水平(PR_04和TX_46)的稳定签名与腔的指数严重相关,表明细胞分裂和生长在该亚型中进行了专门调节。
      作为无监督的盲源分离方法,独立的分量分析已应用于多种生物数据类型。与之前的报告一致,我们的结果表明,作为无监督的学习方法,ICA可以仅基于转录组和蛋白质组数据的内在结构来提取生物有意义的信息。由于潜在的假设,当数据中的“真实”信号不遵循高斯分布时,这种方法只会产生令人满意的结果,并且它将无法分离任何正常分布源的混合。当前用例中的成功应用表明,ICA已经捕获了蛋白质组和转录组谱系的机械过程的一些方面。假设观察到的RNA和蛋白质水平是几种上调和下调模块的总和,其中单个基因水平的分布从噪声背景的正常分布偏离。
      在当前用例中,我们指定了等于样本数量的组件数量,通常在盲源分离应用中假设。无论所有提取的签名都反映了一些“真实”的生物过程,它仍然是一个开放的问题。此外,算法的随机性质需要,尽管在每个运行中同时发现所有组件,但没有其他组件“特权”(
      • Hyvarinen A.
      用于独立分量分析的快速稳健的固定点算法。
      ),无法保证在本地Optima上发现的所有解决方案都是实际上有用的功能。实际上,许多提取的组分在多个运行中既不一致的也不经常发生,表明它们可能会因噪声而不是稳定的信号而产生。然而,ICA对生物数据的先前应用表明,高估了独立源的数量,产生了较小的基因组驱动的签名,而不会影响最稳定的成分的重新发现,同时低估了源损害信号检测的数量(
      • Kairov U.
      • Cantini L.
      • Greco A.
      • Molkenov A.
      • Czerwinska U.
      • 巴西罗特E.
      • Zinovyev A.
      确定可重复的转录组数据分析的最佳数量的独立组分。
      )。假设独立源的数量等于样本的数量可能导致“不必要”的噪声信号。然而,在探索性分析环境中,样本数量相对较小,可以通过检查提取的签名的稳定性和生物相关性来弥补这个问题 后HOC. 提取更多组件可能导致更好地分离信号(补充图S3)。在样本量大的情况下,组件的数量必须通过启发式确定,并且可以在下游分析中进行不同的选择。
      使用临床协会(总协会总数>25对所有测试的临床变量)或签名稳定性(集群剪影>0.9)作为选择标准产生了两个潜在签名列表( 表二)只有几个重叠成员(PR_04,TX_46,TX_63),表明最具临床相关的签名在当前方法下不是很稳定。可以使用诸如基于密度的聚类的其他聚类方法来改善稳定签名的估计(
      • HIMBERG J.
      • HyvärinenA。
      • Esposito F.
      通过聚类和可视化验证神经影像时间序列的独立组分。
      ,
      • Jahirabadkar S.
      • Kulkarni P.
      用于高维数据的聚类:基于密度的子空间聚类算法。
      )。另一方面,最稳定的签名可能描述了所有样品中常见的内政过程,但它们也可能有助于揭示以前没有与任何表型相关联的乳腺癌的新分子机制。作为一个功能施工程序,ICA还可以促进从多种数据类型的知识集成。除了在这项工作中所证明的蛋白质组和转录组签名的整合外,未来的研究还可以进一步在多种癌症类型的OMIC数据集上应用ICA。提取的分子鉴定可以在另一轮聚类程序中分组,以显示泛癌和癌症类型的特定机制。

      数据可用性

      BRCA和OV的蛋白质组数据可在CPTAC数据门户网站上获得(//cptac-data-portal.georgetown.edu/cptac/s/S015; //cptac-data-portal.georgetown.edu/cptac/s/S020)。转录组数据可在NCI基因组学数据公共(//portal.gdc.cancer.gov)在项目名称下,TCGA-BRCA和TCGA-OV。数据表也可以在发布页面(//www.nature.com/articles/nature18003; //www.nature.com/articles/nature10166)。

      补充材料

      参考

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        J.癌症政策。 2015; 5: 8-17
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        Her2针对性疗法对转移乳突乳腺癌患者的整体存活的益处 - 系统审查。
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        • 涂Z.
        • 雷J.T.
        • Gatza M.L.
        • Wilkerson M.
        • perou c.m.
        • Yellapantula V.
        • 黄克。
        • 林C.
        • McLellan M.D.
        • 闫诗
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        蛋白质组织将体细胞突变与乳腺癌中的信号传导连接。
        自然。 2016; 534: 55-62
        • 张H.
        • 刘涛。
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        • 周J.-Y.
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        • 王J.
        • 莎第P.
        • Cha S.W.
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        • 田Y.
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        • 王Y.
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